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《Angewandte Chemie》刊發尹健教授團隊自閉症相關鮑氏梭菌糖類抗原研究成果

發佈日期:2020-09-29  來源:生物工程學院   圖/文:秦春君;審核:王維

近期,我校生物工程學院糖化學與生物技術教育部重點實驗室尹健教授團隊在自閉症相關細菌鮑氏梭菌(Clostridium bolteae)糖類抗原的全合成及免疫學研究方面取得新進展。研究成果“Chemical synthesis elucidates the key antigenic epitope of the autism-related bacteriumClostridium bolteaecapsular octadecasaccharide”在線發表於國際權威期刊《Angewandte Chemie International Edition》(DOI: 10.1002/anie.202007209)。

自閉症是一種發育障礙類疾病,主要表現為兒童的社會化障礙、語言溝通障礙和行為習慣障礙。自閉症患者通常飽受便祕、腹瀉等慢性胃腸道不適症狀的折磨,研究表明這一情況與患者腸道中某些菌羣的過度繁殖有關。腸道菌羣分析發現自閉症患者體內普遍存在鮑氏梭菌,而這種梭菌未在正常人羣中檢出。對重症自閉症患兒的胃腸道病症開展萬古黴素治療中,發現胃腸道不適症消除過程中,80%患兒的自閉症症狀也得到了顯著緩解。然而,抗生素治療停止後數週相關自閉症症狀便會復發,表明相關腸道致病菌與自閉症的發生與發展存在一定關聯。若要明確腸道菌羣與自閉症相關性,需要通過根治或長期抑制特定腸道致病菌感染,以便開展系統探究。鑑於抗生素治療並不能完全消除鮑氏梭菌的感染,而長期服用會造成耐藥菌的產生,因此亟需研發能夠根除腸道中鮑氏梭菌感染的疫苗等其他治療方法。

尹健教授致力於通過化學合成驅動高免疫活性糖類物質的發現與應用,已完成多種重要人類致病菌糖類抗原的全合成和免疫活性研究(Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59,13362;J. Am. Chem. Soc., 2018, 140: 3120;Chem. Commun., 2020, 56: 344;Chem. Eur. J., 2018, 24: 2868;Front. Chem., 2020, 8: 258)。在開展複雜寡/多糖全合成的過程中,團隊着力發展糖鏈合成新策略,有效提高了各糖類抗原的製備效率。立體選擇性一直是通過糖基化反應制備寡/多糖過程中的重要任務,也是評價一個糖基化反應整體效率的關鍵指標。在自然界聚糖結構中存在的各種糖苷鍵類型中,以β-甘露糖和β-鼠李糖為代表的1,2-順式-β-糖苷鍵的選擇性生成一直是糖化學的難點。自閉症相關鮑氏梭菌的莢膜十八糖便含有大量1,2-順式-β-糖苷鍵,尹健教授團隊通過模塊化組裝策略實現了該多糖結構中1,2-順式-β-糖苷鍵立體專一性合成。基於多糖的二糖片段開展了1,2-順式-β-糖苷鍵的合成方法優選,首先以4,6-O-苄叉基進行糖基供體構象鎖定,通過預活化糖基化方法與糖基受體反應,立體專一性製得1,2-順式-β-二糖。通過無構象鎖定糖基供體的比較實驗,發現4,6-O-苄叉基的糖基供體構象鎖定效應在立體選擇性糖基化中發揮關鍵作用。此外,利用β-葡萄糖基化-2號位構型翻轉策略,可在無構象鎖定效應作用下,完成1,2-順式-β-二糖的立體專一性製備,並通過模塊化組裝策略成功製備了四糖至完整十八糖。經動物免疫獲得鮑氏梭菌抗血清,糖芯片分析表明四糖是重要抗原表位,為鮑氏梭菌莢膜多糖免疫表位探究和糖綴合物疫苗的開發提供了理論基礎。

尹健教授為論文通訊作者,我校博士研究生蔡軍濤為論文第一作者,青年教師胡靜副教授和秦春君博士為論文共同第一作者。上述研究得到了國家自然科學基金(21877052,21907039),江蘇省自然科學基金(BK20180030,BK20190575),國家輕工技術與工程一流學科計劃(LITE2018-14)的資助。食品科學與技術國家重點實驗室分析測試中心顧小紅老師、生工學院分析測試平台劉海麗老師為研究的開展提供支持。

原文鏈接://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202007209

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閲讀( (編輯:王能文)

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